Nell’anno millesimo si fondò a Monopoli un Ghetto per gli Ebrei nel luogo denominato Porta Nova per opera di un Abate di S. Pietro in medio urbis della nobilissima famiglia Arpona.
Un cenacolo di cultura, sempre appartenente agli Ebrei fu l’Accademia di filosofia ebraica, sorta nella seconda metà del ‘500, nel “pittagio degli ebrei”della quale era stato fondatore ed animatore “messer Teofilo Panarelli, un uomo dottissimo, geniale inventore oltre che medico e filosofo.

Il ghetto veniva utilizzato dalla numerosa colonia ebraica, che viveva in una situazione precaria e isolata nel ghetto, poiché i cittadini continuavano ad emarginarli. Molti ebrei, stando a quanto si legge nei Capitoli di Monopoli al tempo della dominazione veneziana, praticando l’usura, furono causa della rovina di molte famiglie, e ciò non faceva altro che creare odio sempre più profondo tra le due comunità, tanto che un ebreo si recò nel 1508 a Venezia per illustrare la triste situazione dei suoi correligionari a Monopoli, senza avere “soddisfazione” da parte del Senato.
Bisogna dire, comunque, che i Veneziani quando nel 1495 si insediarono nella città Monopolitana, furono molto tolleranti, forse perché volevano accattivarsi la simpatia di tutte le componenti della comunità, “nativi”, “giudecca” e forestieri, specialmente milanesi.

In questo clima favorevole si rifugiò a Monopoli il principe Isacco Abarbanel o Abrabanel (1437 - 1508 ), appartenente ad una delle più potenti famiglie della penisola iberica e padre del filosofo Giuda detto Leone Ebreo. Questi era un alto ufficiale dell’amministrazione del Regno portoghese, poi appaltatore delle imposte e consigliere di Ferdinando II il Cattolico, quando gli Ebrei furono espulsi dalla Spagna, emigrò a Napoli, dove fu al servizio di Ferdinando I e Alfonso II.
Stabilitosi a Monopoli, Leone considerò la città suo “scampo e rifugio”, vi rimase per tre anni, in cui attese alle sue più importanti opere filosofiche, per le quali oggi viene ancora ricordato.
Quando il Governatore veneziano Tomas Lione incominciò ad usare una politica più rigorosa nei confronti della comunità ebraica, Isacco Abarbanel si trasferì a Barletta, dove godè della protezione di Federico d’Aragona.